類風(fēng)濕是什么？

你好，我是風(fēng)濕免疫科喬方醫(yī)生，原四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)生，這個問題我來回答。

類風(fēng)濕的定義、癥狀、自我判斷、治療，此貼下許多醫(yī)生都講得非常詳細(xì)了。

我就來講講類風(fēng)濕的“前世”，不講“今生”了。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最久遠(yuǎn)的追溯

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類古老的疾病，古希臘首先提出這類疾病和癥狀，從古至今，被類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎折磨的人不計其數(shù)。如果不幸得了這種病，也不必過分垂頭喪氣，因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展已經(jīng)是今非昔比。公元前4000年的古蘇美爾人的泥板上就記載著：柳葉對于關(guān)節(jié)炎有很好的治療效果。

公元前2000多年的古埃及， 醫(yī)學(xué)著作《埃伯斯紙草文稿》 記錄了干的柳樹葉子有止痛功效。

最早的關(guān)節(jié)炎病理記錄可能來自古埃及人，在公元前1550年左右一份紙莎草紙上還引用了再往前1000年的埃及博學(xué)大師印和闐對關(guān)節(jié)炎的描述。可見，在更早期的古埃及王朝就把關(guān)節(jié)炎辨識為特定疾病。

公元前3世紀(jì)古希臘《希波克拉底全集》中已出現(xiàn)風(fēng)濕(rheuma)一詞，意為流動，反映了最初人們風(fēng)濕病病因的推想，即著名的“體液論”。

公元前380年，希波克拉底建議使用苦艾酒治療風(fēng)濕病。不過那個時候的苦艾酒并不是今天高酒精度的蒸餾酒，而是糧食釀造低度酒里浸泡了一些植物成分形成的藥酒。當(dāng)時多數(shù)浸泡的是苦艾(Wormwood)、茴香等。現(xiàn)在回頭看可能主要還是酒精、苦艾里的大麻成分等麻醉了病人。

西方國家對類風(fēng)濕治療的探索

1570年，法國醫(yī)師Cuillaume Baillou 首次使用”rheumatism”命名“風(fēng)濕病” ，認(rèn)為風(fēng)濕病是一組獨(dú)立的系統(tǒng)性肌肉骨骼疾病。1776年瑞典化學(xué)家Scheele從痛風(fēng)病人的腎結(jié)石中分離出尿酸 ，尿酸的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著“現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)”的開始。

公元1600年，歐州文藝復(fù)興時期著名畫家魯本斯是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，他的畫作里就有關(guān)節(jié)炎患者變形的手指。法國印象派大師畫家雷諾阿是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，由于雙手關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，他需要把畫筆綁在手臂上才能繼續(xù)作畫。

受古西醫(yī)放血治療潮流，曾經(jīng)也有時間流行用放血治療風(fēng)濕病。類似的忽悠人的方法也曾橫行一時。比如，1795年，美國騙子醫(yī)生elisha perkins鼓吹他的perkins牽引器能夠排干風(fēng)濕病人體內(nèi)引起疼痛的有害帶電液體而治療疾病，病人只要用它摩擦皮膚20分鐘就能見效。另外有些騙子制造類似的所謂電子項(xiàng)圈等等騙人。

1758 年英國Edward Stone 教士發(fā)現(xiàn)曬干的柳樹皮對瘧疾的發(fā)熱、肌痛、頭痛癥狀有效。

1768年，英國著名內(nèi)科醫(yī)生william heberden出版著作《醫(yī)學(xué)匯編》，首次明確區(qū)分關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)。

近代醫(yī)學(xué)終找到有效治療方式

1828 年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯（ Henri Leroux） 和意大利化學(xué)家拉斐爾·皮里亞（ Raffaele Piria） 成功地從柳樹皮里分離出了活性成分水楊苷（ Salicin），并對它進(jìn)行了提純，驗(yàn)證了它的解熱鎮(zhèn)痛療效。

1852 年， 蒙彼利埃大學(xué)化學(xué)教授 Charles Gerhart 發(fā)現(xiàn)了水楊酸分子結(jié)構(gòu)， 并首次用化學(xué)方法合成水楊酸， 然而該化合物不純且不穩(wěn)定導(dǎo)致無人問津。

1876 年， 鄧 迪 皇 家 醫(yī) 院 醫(yī) 生John Maclagan 在 《柳葉刀》 上發(fā)表了首個含有水楊酸鹽類的臨床研究， 該研究發(fā)現(xiàn)水楊苷能緩解風(fēng)濕患者的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎癥。

1897 年德國化學(xué)家 Felix Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙酰水楊酸， 乙酰水楊酸很快通過了對疼痛、炎癥及發(fā)熱的臨床療效測試 。

1899 年 Felix Hoffman 合成的乙酰水楊酸化合物被注冊為 “阿司匹林”（aspirin） 。 至此， 阿司匹林作為非處方止痛藥問世。當(dāng)時主要是由德國bayer公司生產(chǎn)。

越來越多的類風(fēng)濕“特效藥”被發(fā)現(xiàn)

1904年，波士頓內(nèi)科醫(yī)生Joel Goldthwait借助X線檢查首次成功地區(qū)分骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，此后醫(yī)生們開始明確區(qū)分骨關(guān)節(jié)炎跟類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

在古西醫(yī)時代，人們一直認(rèn)為服用金可以醫(yī)治百病，甚至“金飲料”被稱為萬能藥。1920年代，醫(yī)生認(rèn)為RA由結(jié)核桿菌引起，因此利用金制劑對結(jié)核桿菌的抑制作用來治療RA。盡管后來明確了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與結(jié)核桿菌無關(guān)，但金制劑確實(shí)能延緩患者關(guān)節(jié)損害和疾病進(jìn)展，機(jī)理尚未明確。

阿司匹林作為消炎止痛藥物，可以一定程度緩解RA患者的關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。但并未真正徹底控制住病情。而真正改變RA患者病情控制的是糖皮質(zhì)激素。據(jù)說1855年以來人們就開始研究腎上腺皮質(zhì)激素。但真正開端可能還得從1927年算起，當(dāng)時Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在。根據(jù)這個實(shí)驗(yàn)推測，提取物的生物活性是由某單個物質(zhì)引起的，但后來人們從提取物中分離出來47種化合物，其中就包括糖皮質(zhì)激素氫化可的松。

1935年，科學(xué)家取得了小牛的糖皮質(zhì)激素結(jié)晶。

1940年代發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子。20世紀(jì)40年代：柳氮磺胺吡啶、糖皮質(zhì)激素第一次被用于治療RA。

1944年美國內(nèi)科醫(yī)生Philip S.Hench第一次用激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）。

1948年7月，亨奇醫(yī)生第一次將可的松注射到一名27歲患有嚴(yán)重RA的女性患者體內(nèi)。治療幾天后，這名患者就像變了一個人一樣，可以正常地舉起雙臂、站立、走路，這個突破性的進(jìn)展就像一顆炸彈瞬間傳播開來。1949年4月20日，亨奇醫(yī)生和肯德爾公開了14例應(yīng)用可的松治療的病例，這個報道再次在業(yè)內(nèi)引起了巨大轟動。

糖皮質(zhì)激素的療效是如此的神奇，當(dāng)時立即被醫(yī)學(xué)界廣泛傳頌，并因此于1950年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，但很快醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素的副反應(yīng)（參考《糖皮質(zhì)激素治療紅斑狼瘡的是與非》）。大家開始反思糖皮質(zhì)激素治療RA。

越來越多的類風(fēng)濕“特效藥”被發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)50年代：抗瘧藥、甲氨蝶呤第一次被用于治療RA。起初甲氨蝶呤被認(rèn)為安全性不好、毒性很大，但經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)后驗(yàn)證了其安全性，如今已成為治療RA的基礎(chǔ)藥物。

20世紀(jì)60年代：青霉胺第一次被用于治療RA。青霉胺是青霉素的降解產(chǎn)物。早在1943年即由Abraham、Chain和Barker等牛津?qū)W者發(fā)現(xiàn)。

1966年，隨著對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的深入了解，美國風(fēng)濕病學(xué)會正式命名了：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）和強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)炎（ankylosing spondylitis, AS）。在此之前，它們被命名為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外周型、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中軸型。自此，這些經(jīng)典風(fēng)濕性疾病分類被識別出來。

20世紀(jì)80年代：環(huán)孢素A第一次被用于治療RA。1973年，環(huán)孢素A從一種真菌提取物中分離出來，并在1976年被發(fā)現(xiàn)擁有獨(dú)特高效的免疫細(xì)胞抑制作用。

我們可以參考在今天稱為風(fēng)濕病學(xué)圣經(jīng)級的參考書《Textbook of Rheumatology》（簡稱 TOR）。第一版的TOR是1981年出版的。RA治療章節(jié)的作者是Ruddy博士，當(dāng)時提出肌肉注射金制劑和口服青霉胺是主要藥物選擇，而羥氯喹是備選方案。考慮副反應(yīng)等，環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤僅作為試驗(yàn)性方案。盡管當(dāng)時甲氨蝶呤已經(jīng)開始在皮膚科嶄露頭角。

1985年的第二版TOR面世，硫唑嘌呤已經(jīng)批準(zhǔn)用來治療RA，而環(huán)孢素、甲氨蝶呤和全身淋巴結(jié)照射作為試驗(yàn)方案。不過必須提醒的是，當(dāng)時RA治療首先考慮用對癥藥物的非甾體消炎藥，而上述提到的金制劑、硫唑嘌呤等等只是癥狀控制不佳時再使用。

1987年美國多個風(fēng)濕病專家挑選了他們自己認(rèn)為的「類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎」病人共262個人，同時選擇他們認(rèn)為的不是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的262個「非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎」的「風(fēng)濕科其他病人」。然后他們做對比。然后選擇出了7個標(biāo)準(zhǔn)。盡管「1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)」（簡稱「1987標(biāo)準(zhǔn)」）存在眾多缺陷，但當(dāng)年還是被大家廣泛認(rèn)可。但隨著治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）理念的進(jìn)步，我們已有更好的阻遏RA骨破壞的藥物，例如甲氨蝶呤、治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑等。但是「1987標(biāo)準(zhǔn)」讓醫(yī)生們診斷偏晚延遲。

20世紀(jì)90年代：來氟米特第一次被用于治療RA。1995年《關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病》雜志發(fā)表了來氟米特治療RA的Ⅱ期臨床研究，證實(shí)來氟米特可有效治療RA。

1993年第4版的TOR，作為當(dāng)時領(lǐng)軍人物Ted Harris前瞻性的指出，對于RA應(yīng)該及早使用改善病情的抗風(fēng)濕病藥物，而不是沿用過去方案的先對癥處理。不過當(dāng)時考慮副反應(yīng)而首選羥氯喹、柳氮磺吡啶。其次有金制劑、青霉胺，最后才輪到甲氨蝶呤。最早開始把甲氨蝶呤提到RA治療首選地位要遲到1997年第5版的TOR。此時，源于中國遺傳學(xué)及生物統(tǒng)計學(xué)專家李景均先生提出并推廣的臨床試驗(yàn)兩原則「隨機(jī)、雙盲」已經(jīng)吹遍整個醫(yī)學(xué)界。而RA治療的前瞻性隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)已很多很多。正是因?yàn)殡S機(jī)雙盲對照試驗(yàn)肯定了甲氨蝶呤無可動搖的RA治療基石地位。

1996年，研究人員通過高通量篩選在40萬種化合物中發(fā)現(xiàn)了JAK激酶的先導(dǎo)分子，隨后于1997年初開始了藥物化學(xué)研發(fā)項(xiàng)目。3年后，托法替布檸檬酸鹽（CP-690,550-10）被發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)、良好的溶解性及口服給藥性能使其被確定作為新藥的有效成分，開始進(jìn)行研發(fā)。

20世紀(jì)90年代末：對靶向細(xì)胞外單一炎癥因子作用的大分子生物制劑開始用于治療RA。

新型生物制劑嶄露頭角

2001年的第6版TOR的作者是Mark Genovese。這時進(jìn)一步肯定了甲氨蝶呤跟其他藥物聯(lián)合治療價值、來氟米特也被學(xué)界認(rèn)可；而最關(guān)鍵的是生物制劑依那西普、英夫利昔單抗的驚艷登場。

在此后的第7版、8版本的TOR是進(jìn)一步肯定生物制劑的價值，并且新的生物制劑藥物涌現(xiàn)。同時由于生物制劑跟甲氨蝶呤聯(lián)合治療的極為優(yōu)異的療效，醫(yī)生們開始探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的極早期診斷。并希望通過早期診斷和干預(yù)來阻遏類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。由此誕生了新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。（參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的歷史與今天》）

自1993年起，在歷經(jīng)長達(dá)20年的臨床研發(fā)研究后，終于在2012年底，托法替布（尚杰）5mg每日2次的給藥方案獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)，用于治療RA。2017年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）正式批準(zhǔn)托法替布在中國上市。

而到今天，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的基本要點(diǎn)包括：

不管使用什么方案，首要目標(biāo)是讓病情緩解或處于低疾病活動度；多個改善病情的抗風(fēng)濕病藥物聯(lián)合使用是常見選擇，一般聯(lián)合方案里應(yīng)包含甲氨蝶呤；生物制劑性的改善病情的抗風(fēng)濕藥物是強(qiáng)有力的治療藥物；糖皮質(zhì)激素起效迅速且肯定，但由于副反應(yīng)，不建議長期使用。可以作為疾病誘導(dǎo)緩解的橋梁作用，直到其他改善病情的抗風(fēng)濕病藥物見效而減量、停用；關(guān)注類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心腦血管風(fēng)險。

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