新冠肺炎目前的出院標準是否要求過低？

新冠病毒感染者康復后的“復陽”問題可以說是人們最擔心的威脅之一。關于復陽的原因，大致有三類假說：患者終身帶毒；愈后二次感染；核酸檢測到的是不具活性的“死病毒”。第一種不禁令人想到大名鼎鼎的水痘病毒，幼年發過水痘后，潛伏在體內等中老年又發作為帶狀皰疹。第二種則為疫苗研制蒙上了陰影：如果容易二次感染，疫苗的效果豈不是大打折扣？好在，從目前的證據來看，復陽更可能是核酸檢測的問題：病程后期體內病毒RNA量會自然波動，檢測到的是不再具有感染力的“死病毒”。

以下回答來源于《返樸》作者史雋老師。

過去兩個月，經常聽到關于“復陽”的傳聞：有些新冠肺炎的病人核酸檢驗陰性，宣布治愈，過了幾天，核酸測試又陽性了。

《生活時報》曾經報道過在武漢的一家三口康復以后都再次復陽。

3月份的時候，《南華早報》（South China Morning Post）報道說，武漢的醫生發現，新冠肺炎康復患者約有3-10％在出院后會被再次檢測出陽性[1]。

武漢同濟醫院的院長王偉則稱，在一個小規模的流行病學調查中發現，147位新冠肺炎康復患者中有5位（略高于3％）在康復后核酸檢測再次呈陽性。這些人都沒有任何癥狀，他們的家人和親屬朋友也都沒有被感染。因此，目前沒有證據顯示復陽的新冠肺炎康復患者對其他人具有傳染性，但這個結果還需要更大規模的流行病學研究確認。

不只是武漢發現了復陽患者。截至4月19日，韓國至少有179位病人在病愈解除隔離后不久又被查出核酸陽性[2]。復陽患者中20多歲的年輕人占比最高，有41例（22.9％），其次是50多歲的患者，有32例（17.9％）。截至4月30日，韓國至少有292位病人復陽[3]。

韓國CDC (KCDC) 的副主任權俊旭說，到目前為止，沒有跡象表明復陽的患者具有傳染性，盡管其中約有44％的患者表現出輕度癥狀。據研究，在最初的137例復陽患者中，61例表現出輕度癥狀， 72例無癥狀，另外4例仍在觀察中。

KCDC4月17日發布的初步測試結果發現，復陽患者是在宣布康復并解除隔離后13.5天 (平均值，個別人甚至長達35天）時被發現復陽的。

圖：4月27日韓國“復陽”事件的報道

因為有越來越多的復陽病例，世衛組織在4月12日宣布將會調查復陽事件。世衛組織的指南建議， 新冠肺炎患者如果間隔24小時以上兩次核酸檢測陰性就能出院。而這些復陽患者的出現，意味著這個出院指標需要重新衡量。很多國家都建議出院患者在家繼續隔離兩周，來確保體內的病毒已經被清除干凈。

科學家們對新冠病毒的理解還處在最初級的摸索階段，很多問題的答案都還未知。

回想從一月份武漢暴發以來，返樸的科普文也經歷了一段認知發展過程：起初的文章完全借鑒別的冠狀病毒——尤其是SARS冠狀病毒 (SARS-CoV-1)——的研究數據，到逐漸有新冠病毒數據的出現；從潛伏期傳染到真正的無癥狀感染者的出現；致死原因從肺炎到血栓和全身器官衰竭。

以前日記說過，美國的新冠權威Anthony Fauci在一個采訪中說，在他50多年的傳染病研究生涯中，從未見過像新冠病毒這么mysterious (神秘) 的病毒。很多科學家都認為新冠病毒是近幾十年來人類遇到的最具挑戰性的病原體。

為什么會有復陽的現象出現？原因還沒有完全弄清楚，目前的猜測有三種：

（一）核酸檢測

核酸檢測用的RT-PCR法是檢測病毒的遺傳物質RNA，即使是“死”的病毒殘片的RNA也能被檢測出來。RT-PCR陽性不代表患者體內就存在“活”的病毒，能夠傳染別人。只有從人體內能分離出活的病毒，才能說有傳染的可能性。

事實上，中央指導專家組成員、北京朝陽醫院副院長童朝暉就說不能從復陽患者身上分離出“活的”病毒。

韓國KCDC調查了來自同一家庭的三位復陽患者，也不能從這三位患者體內分離出活病毒。

德國著名的病毒學家Christian Droston前幾天在Twitter 上針對“復陽”的說法表達了自己的觀點。他認為“復陽”其實是病程后期體內病毒RNA量的自然波動，而不是病毒真的重新復活了。

支持這個論點的數據來自《自然》（Nature） 的一篇文章，Droston正是通訊作者之一[4]，見下圖。

圖：來源于參考文獻[4]。

圖中是來自9個COVID-19患者的痰、咽拭子、糞便樣本中核酸檢測到的病毒濃度。

這些病人來自于一個傳染簇，第一位病人“d” 傳染了其余8位，全都在德國慕尼黑的一家醫院接受治療。這些病人都是輕中癥，只有2位病人肺部有輕微炎癥。所有病人出現癥狀7天以后就好得差不多了，三周以后，所有病人都已經完全恢復了。然而，其中6位病人的痰和糞便的樣本仍然是核酸陽性。

所有病人的咽拭子樣本，在出現癥狀的最初幾天，檢測到的病毒濃度最高。到了病程后期，很多病人，例如病人“a”“b”“d”“e”，一旦檢測到的病毒濃度降為0以后 (核酸陰性)，就能保持后面的結果都是陰性。

然而有些病人，特別是病人“g”，核酸檢測會自然地在“陰性”和“陽性“之間波動。

另一方面，核酸檢測的結果會受試劑盒敏感度的限制，不同試劑盒的敏感度不一樣。雖然RT-PCR法總體來說是一個非常靈敏的檢測方法，但是也有最低閾值：樣品中病毒RNA要超過10個才能被檢測出[5]。一旦樣本里的病毒量低于試劑盒能夠檢測出的最低量，就會讀出“陰性”結果，但這并不代表樣本里面病毒的量是絕對的0。

因此，Christian Droston認為偶然發現的“復陽”只是樣本里病毒濃度的正常波動 ，再加上核酸檢測方法敏感度的限制造成的。

當然，還有一種可能是測試出錯了。如果測試有誤，可能會得到假陰性或假陽性的結果。測試出錯的原因有很多，包括取樣時候取的量不夠，試劑盒里面的化學物質出問題了，試劑盒要識別的那段病毒RNA序列突變了，結果無法讀出……等等。

然而韓國KCDC的副主任說，韓國的醫生對復陽患者又重新測試過了，應該不是測試的問題。韓國的專家也不認為這是韓國的核酸試劑盒的質量問題。韓國的核酸試劑盒已大量出口，至少有120個國家從韓國得到人道主義援助或購買試劑盒。韓國在3月份出口了價值4,860萬美元的試劑盒。

（二）潛伏的病毒被重新激活了

韓國KCDC認為，復陽是因為某些人的病毒很可能潛伏在身體內，然后被重新激活，這可能與個人免疫系統有關。有些患者攜帶病毒的時間比大部分人長，當有其他潛在的健康狀況或者免疫系統較弱的時候，這些新冠病毒可以擺脫壓制，重新復制。目前還沒有有效地殺死或者抑制病毒的方法，而且每個人可以釋放病毒的時間可能不同。

潛伏的病毒重新被激活的一個典型的例子是會引起水痘 (chickenpox) 和帶狀皰疹 (shingles) 的水痘帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus)。雖然水痘和帶狀皰疹是由同一個病毒引起的，但它們并非同一疾病。水痘是一種較輕的影響兒童的疾病。第一次感染水痘帶狀皰疹病毒后 (通常是兒童)，就會得水痘，康復以后，水痘帶狀皰疹病毒會潛伏在脊髓和大腦附近的神經組織中，保持“休眠”狀態。很多年以后，當能夠壓制病毒的免疫能力變弱的時候，該病毒就可能重新復活，引起帶狀皰疹。帶狀皰疹的癥狀要比水痘讓人痛苦得多，甚至造成長期神經痛。據統計，三分之一的人在一生中會得帶狀皰疹，在85歲及以上的人中，至少有一半的人患有該疾病。

最近還看到一條央視新聞：武漢出現了30多名常陽患者。但是報道沒有說能不能從這些患者的樣本里分離出活病毒，所以也不能確認這些常陽患者是不是仍然有傳染性。

圖：央視新聞關于常陽患者的報道

這些復陽和常陽的報道都暗示了部分新冠肺炎的康復患者有長期帶毒的可能。

這不禁讓人想起了一個傳奇故事：傷寒瑪麗。

圖：傷寒瑪麗Marry Mallon (照片來自于BETTMANN/GETTY)

傷寒瑪麗是一個名叫Mary Mallon (瑪麗·馬倫) 的單身女性。瑪麗1869年出生于愛爾蘭，15歲左右移民到美國紐約。起初她給人做女傭，后來因為做得一手好菜，被好多有錢的家庭聘為私人廚師。

1900年，她在紐約州的一個小鎮工作，上崗兩周，就有居民得了傷寒。1901年，她搬到曼哈頓，很快新雇主家開始有人發燒和腹瀉，洗衣工甚至死了。之后，瑪麗又去一位律師家做廚師，該家庭8個人中有7個人生病后，她離開了。1906年8月，瑪麗又受雇于長島牡蠣灣（Oyster Bay）的一個家庭，兩周之內，這個家庭的11位成員中有10位因傷寒住院。隨后她又換了好幾次工作，另外3個家庭也發生了類似的情況。

1906年夏天，紐約一位富有的銀行家查爾斯·沃倫（Charles Warren）帶全家去牡蠣灣避暑，雇傭了瑪麗做廚師。8月底，查爾斯的一個女兒最先感染了傷寒，隨后全家11人中有6人因傷寒而倒下。瑪麗隨后又換了好幾個雇主，而她的雇主們往往不久后都會染上傷寒。

夏天結束的時候，查爾斯身體恢復健康，回到城里。度假屋的房主懷疑自己的房子是不是藏有某種可怕的病菌，聘請了一位公共衛生官員喬治·索珀（George Soper）來調查。通過仔細閱讀查爾斯的家庭記錄，喬治把目標鎖定在瑪麗。他趕回紐約，查閱衛生記錄，發現雇傭瑪麗做廚子的8家之中有7家都出現過傷寒病，總共有28人發病，3人死亡。

喬治想讓瑪麗交出糞便、尿樣和血樣來分析，證明自己的推斷，但遭到了強烈的反對。瑪麗說自己的身體好得很，而當時“健康的帶菌者”的概念也幾乎聞所未聞。

收集了很多證據以后，喬治終于說動了紐約地方衛生官員。警察和衛生官員花費了好大的力氣將瑪麗送進醫院，醫院的檢驗結果證實了喬治的懷疑：瑪麗是傷寒桿菌的攜帶者。

瑪麗因“威脅公共健康”而被捕。經詢問，她承認自己幾乎從未洗過手，但這在當時并不罕見。隨后的三年她被隔離在紐約北兄弟島 (North Brother Island) 的一家診所里。

隔離期間，醫護人員猜測她的膽囊中存在大量傷寒細菌，建議摘除膽囊，但被她拒絕了，原因是她不相信自己患有這種疾病。她也不愿意換工作。

1910年，瑪麗終于同意以后不再做廚師，并且會做好衛生措施，避免傳染跟她有接觸的人，被政府釋放。

瑪麗開始做洗衣工，可是掙的錢比廚師少很多。于是她把名字改成布朗夫人 (Mary Brown)，又重新做起了廚師。無論她在哪里工作，哪里就會暴發傷寒。但是，因為她經常換工作，衛生官員并沒有找到她。

直到1915年，瑪麗再次引發了紐約市一家婦女醫院的傷寒暴發，25人被感染，2人死亡。警察這次找到并逮捕了她，并將她送回北兄弟島隔離，可是她仍然不愿將膽囊摘除。

隨后的23年多，瑪麗都被隔離在醫院。1932年她患中風癱瘓了。六年后，她因肺炎（而不是傷寒）去世。驗尸發現她膽囊中存有活傷寒細菌的證據，證實了三十年前的猜測。

20世紀上半葉發現的其他健康的傷寒細菌攜帶者包括：意大利人托尼·拉貝拉（Tony Labella），他傳染了約100多人（5人死亡）；被稱為“傷寒約翰”的登山向導，他感染了約36人（2人死亡）；還有一家餐館和面包店老板Alphonse Cotils。

傷寒是由沙門氏細菌引起的。現代醫學的發展，已經有很多抗生素可以有效治療傷寒，其中包括環丙沙星 (Ciprofloxacin)、阿奇霉素 (Azithromycin) 和頭孢曲松 (Ceftriaxone) 等。

新冠病毒會潛伏在體內，還能時不時地被激活——“終身帶毒者”存在的可能性還有待科學證實。但希望，即使是最差的結果，有“常陽患者”的存在，現代醫學也能想出辦法，徹底消滅這些患者體內潛伏的病毒。這樣，這些患者不用像“大熊貓”一般被長期隔離，普通大眾也不用擔心被傳染的風險。

（三）二次感染

潛伏的新冠病毒被再次激活，這聽著很嚇人，但是，也比另一種可能性——二次感染 —— 好多了。二次感染意味著疫苗的效果可能不會很好，群體免疫的理論也岌岌可危。

當人感染病毒恢復后，身體通常會產生針對這個病毒的抗體和有記憶力的免疫細胞。這些免疫反應讓身體記住了如何對付這個病毒，可以預防被同一病毒再次感染。

雖然科學家們已經發現很多新冠肺炎的康復者體內會產生能夠中和病毒的抗體 [4]，但也不能排除不產生抗體，產生抗體濃度太低，或者抗體很快消失的個別病例。因此也有人提出，復陽其實是被二次感染了。

韓國KCDC計劃從 400位新冠肺炎的康復患者身上采血樣，看他們體內到底有多少抗體，能在多長時間，起到多大的保護作用。

目前來看，新冠病毒變異的速度并不快，也沒有很重大的突變，被再次感染的可能性很小。

總 結

前面所說的三個可能的復陽原因中，韓國首爾國立大學醫院傳染病科主任、醫學教授Oh Myoung-don認為， “核酸檢測”的可能性最大。“死”病毒可能需要幾個月的時間才能被身體徹底清除，而核酸檢測并不能區分開“活”或“死”病毒，因此很大可能這些復陽患者的核酸陽性結果只是檢測到了這些死病毒的RNA，而不是病毒被二次激活。而這些患者在康復后很短時間內被再次測出核酸陽性，二次感染的可能性也很低。

但確切的原因還需要進一步的研究。

要知道這些患者復陽到底是因為“潛伏的病毒被激活”還是“二次感染”，其實有一個簡單的方法：對同一個病人復陽前后取到的病毒樣本進行測序分析。

上一篇日記里（參見《117疫情觀察：詳解病毒基因序列追蹤流調大法 | 史雋·Ⅶ》）講過，新冠病毒平均每個月突變兩次。對最初感染時和復陽以后的得到的病毒樣本都進行測序，就可以比較前后兩者的基因序列。

如果是潛伏的病毒被激活，很大可能兩個樣本的病毒基因序列是一樣的，因為病毒在潛伏的時候沒有大規模復制，也就沒有機會引入突變 (突變大多是在復制過程中出錯引入的)。當然不能排除很小的幾率，同一個病人的病毒在潛伏前后的復制過程發生突變，但這種例子應該不會很多，而且第二個的序列一定是在第一個序列的基礎上增加了突變 (個人覺得頂多1個突變)。

如果是二次感染，很大可能兩個樣本的病毒基因序列是不一樣的，甚至可能會是不同的病毒族譜。通過測很多復陽病人，就可以大致算出哪種可能性較大。

新冠病毒實在是太新了，很多問題的答案目前還是未知，需要進一步的科學研究來闡明。

和新冠病毒交手的第一回合，人類被迫居家。希望這下一個回合，人類能把病毒打回老家。

參考文獻

[1] https://www.scmp.com/news/china/society/article/3076989/coronavirus-10pc-recovered-patients-test-positive-later-say .

[2] https://nypost.com/2020/04/19/179-recovered-south-korean-coronavirus-patients-tested-positive-again/ .

[3] https://nypost.com/2020/04/30/dead-coronavirus-particles-may-cause-positive-test-results/ .

[4] R. W?lfel et al., Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature, (2020).

[5] V. M. Corman et al., Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 25, 2000045 (2020).