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羅氏賽諾菲輝瑞諾華默沙東阿斯利康

錢斌斌2年前30瀏覽0評論

羅氏賽諾菲輝瑞諾華默沙東阿斯利康?

版權(quán)來源:梅斯醫(yī)學(xué)。

4月份,強生,禮來,GSK,輝瑞、諾華、默沙東相繼發(fā)布了2020年第一季度財報。在疫情的籠罩之下,今年注定是不平凡的一年。而對于跨國藥企而言,其開年業(yè)績就上演了“王座更迭”的戲碼!從全球來看,羅氏,禮來,吉利德,諾和諾德,再冠疫情助攻,強生一季度收入206.美國制藥巨頭強生公司公布了2020年第一季度業(yè)績,成為首家分析新冠肺炎疫情對公司業(yè)務(wù)影響的大型制藥公司。2020年第一季度強生全球銷售額(按固定匯率計算,下同)達(dá)206.9億美元,同比增長4.8%;疫情造成了0.8個百分點的輕微負(fù)面影響。據(jù)強生投資者副總裁Chris DelOrefice表示,事實上,由于社會各界都在儲備保健產(chǎn)品和藥美國市場。

消費者保健業(yè)務(wù)增長了11.3%藥業(yè)務(wù)增長10.1%至111.3億美元;醫(yī)療器械業(yè)務(wù)同比下降6.9%至59.3億美元,在亞太地區(qū)和美國表現(xiàn)尤為明顯,據(jù)報道,中國市場對醫(yī)療器械的7

按地區(qū)劃分,除美國以外的西半球業(yè)務(wù)營收增長8.5%達(dá)15億美元;亞太和非洲地區(qū)下降1.9%至36.6億美元;歐洲48.3億美元(+7.5%);美國107億美元(+5.6%)。

報告期內(nèi),最暢銷的藥物包括斑塊狀銀屑病治療藥喜達(dá)諾(烏司奴單抗),抗腫瘤藥億珂(伊布替尼)和抗炎藥類克(英夫利昔單抗),全球銷售額分別為18.2億美元、10.3億美元和9.9億美元。強生全球消費用品業(yè)務(wù)的主要收入來源為非處方藥和皮膚健康/美容兩個領(lǐng)域,分別貢獻(xiàn)了13.5億美元和11.2億美元。

報告期內(nèi)主要研發(fā)進展包括上個月確定了一款領(lǐng)先新冠肺炎候選疫苗,抗艾滋病長效雙聯(lián)療法“cabotegravir +利匹韋林” ,以及拜利妥(利伐沙班)聯(lián)合阿司匹林治療用于有癥狀的外周動脈疾病取得了積極的臨床試驗結(jié)果。

在新冠肺炎疫苗方面,強生高管透露,公司正使用楊森的AdVac腺病毒載體平臺和PER.C6生產(chǎn)細(xì)胞系技術(shù)(曾用于開發(fā)預(yù)防埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒的疫苗)開發(fā)疫苗。公司表示,其位于德國的一家工廠將立即開始生產(chǎn)疫苗,年產(chǎn)能約3億劑。首席科學(xué)官Paul Stoffels博士表示,公司計劃于今年9月初開始在美國和歐洲啟動I期臨床試驗,并有望在年底之前獲得該疫苗安全性和免疫原性的臨床數(shù)據(jù)。”

2020財務(wù)狀況 (單位:億美元)

銷售額: 總計 207, +3.3% (美國 107, +5.6%; 歐洲 48, +4.7%,除美國外的西方國家 15, -0.1%; 亞洲+非洲: 37, -3.1%);

? COVID-19對公司的全球銷售額產(chǎn)生了80個基點的負(fù)面影響;

? 醫(yī)療器械都受到了最嚴(yán)重的負(fù)面影響,其中中國和美國是受影響最嚴(yán)重的地區(qū);

? 同時,受COVID-19影響,消費健康和藥品板塊有所提升;

消費健康板塊摘要

? 總銷售額: 36, +9.2% (US +21%, 其他地區(qū)+0.3%)

? 嬰兒護理: 3.6, -8.2% 主要受嬰兒業(yè)務(wù)剝離加上疫情沖擊

? 皮膚健康/美妝: 11, +2.5% 由于COVID-19而引起的AVEENO和OGx市場需求增加,但中國和日本的疫情導(dǎo)致銷量下滑對前面的需求增加有所抵消

? 口腔護理: 4, +7.6% LISTERINE漱口水的市場增長,主要因疫情導(dǎo)致大家對衛(wèi)生護理的需求增加,

? OTC:13.48, + 24.1% 主要因Q1為流感季過敏季節(jié)推動市場增長,同時部分消費群體選利用泰諾類的OTC感冒藥自行解決或許是由新冠引起的發(fā)燒、肌肉疼痛等癥狀。

藥品板塊摘要

? 總銷售額: 111.34, +8.7% (US +8.6%, others+8.8%)

強生2020Q1主要產(chǎn)品銷售額(億美元)

? 腫瘤: 30.1, +19.7%

1)DARZALEX市場總體在擴大以及單品種市場份額增長

2)IMBRUVICA在CLL L1中的市場份額增加,并且由于疫情影響,處方間隔時間延長,單次處方量提升,因此反應(yīng)為當(dāng)季需求增加(實際總需求并沒有增長這么快)

3)ZYTIGA在歐洲和亞太地區(qū)的的銷售強勁,在美國受仿制藥競爭有負(fù)面影響

4)ERLEADA在CRPC適應(yīng)癥(轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移)方面的市場份額有所增加

? 心血管及代謝等/其他: 11.6, -13.8%

1)XARELTO有所下滑:主要受回扣↑影響,另一方面由于疫情導(dǎo)致短期內(nèi)慢性病用藥的需求增加(處方一次性開更多量)對回扣的影響有所抵消;

2)INVOKANA/ INVOKAMET的銷售下降,因為競爭加劇,以及說明書上安全性說明有所改變;

3)PROCRIT/ EPREX的銷售下降,主要因生物類似藥競爭加劇

? 肺動脈高壓: 7.45, +13.7%

1)OPSUMIT和UPTRAVI市場份額持續(xù)增長,同時疫情導(dǎo)致需求增加

2)TRACLEER的銷售下降,競爭壓力來自于OPSUMIT和其他競品

? 免疫炎癥: 36, +11.9%

1)STELARA在克羅恩病領(lǐng)域的份額有所提升,此外疫情導(dǎo)致需求增加;

2)TREMFYA在銀屑病領(lǐng)域的份額強勁增長;

3)SIMPONI增長主要因適應(yīng)癥拓展;

? 傳染性疾病: 9.2, +8.7%

1)強勁增長主要因SYMTUZA(HIV藥)需求旺盛以及由于COVID-19導(dǎo)致的抗感染藥物的總需求有所提升;

? 神經(jīng)科學(xué): 16.5, +1.8%

1)Paliperidone長效注射劑需求旺盛

? 總體:

1)共有19種產(chǎn)品實現(xiàn)兩位數(shù)增長

2)100個基點的有利影響來自于先前的價格調(diào)整,另外100個基點的正面影響來自于COVID-19(在美國和歐洲的有利影響被亞太地區(qū)的負(fù)面影響抵消了)

3)COVID-19導(dǎo)致慢病用藥的需求增加:Imbruvica,Xarelto,Stelara,PH和HIV產(chǎn)品

醫(yī)療器械板塊摘要

? 總銷售額:59.32,-8.2% 主要是由于COVID-19導(dǎo)致的各類手術(shù)延遲

? 骨科: 20.38, -7.5%

1)髖關(guān)節(jié),膝蓋,創(chuàng)傷,脊柱,運動受疫情影響比較嚴(yán)重

2)脊柱的下降部分被OUS在體育領(lǐng)域的份額增長所抵消

? 外科手術(shù): 21, -12.3% 受COVID-19影響最嚴(yán)重

? 眼科:10.67, -5.5%

1)隱形眼鏡:ACUVUE OASYS日用一次性鏡片在中、美等國家有兩位數(shù)增長,抵消了疫情負(fù)面影響

? 介入手術(shù): 7.27, -0.6% 疫情影響相對較小(不可推遲手術(shù))

1)房顫手術(shù)以及診斷導(dǎo)管為核心銷售驅(qū)動力

2020年業(yè)績指引

由于疫情期間大量儲存藥物等物資對公司美國和歐洲市場提振效果將在今年下半年逐漸消失,強生公司發(fā)布了大幅修正的2020全年業(yè)績指引。

強生首席財務(wù)官約瑟夫·沃爾克所指出,公司的全年業(yè)績預(yù)測考慮到了新冠疫情對宏觀經(jīng)濟產(chǎn)生的影響,以及由于參與保險人數(shù)將受到潛在的負(fù)面影響和人們在短期時間內(nèi)將優(yōu)先安排可支配收入,整個醫(yī)療體系都將受到的影響。沃爾克說,疫情的短期影響比較大,預(yù)計今年下半年醫(yī)院擇期手術(shù)和診治活動會逐步恢復(fù)正常。

研發(fā)狀況

二、羅氏逆勢上揚

羅氏發(fā)布2020年第一季度財報,本年度迎來了開門紅:集團全球營收151.43億瑞郎(156.28億美元),同比+2%。其中

制藥:營收122.62億瑞郎(126.54億美元),同比+3%,占總營收81%;診斷:營收28.81億瑞郎(29.73億美元),同比-1%,在逆勢之中也很不容易,占總營收19%。

制藥領(lǐng)域羅氏Tecentriq當(dāng)打之年,Ocrevus欲上峰巔。診斷市場羅氏cobas SARS-CoV-2作為FDA獲批的第一個準(zhǔn)對新冠病毒的核酸檢測試劑,上市之后,短時間生產(chǎn)量暴漲10倍!

主要的增長因素是多發(fā)性硬化癥藥物Ocrevus(+67%)和癌癥藥物Perjeta(+41%)、PD-L1藥物Tecentriq(+135%)以及新的血友病藥物Hemlibra(+146%)的銷售額增長。中國市場,新推出的藥物Perjeta、Alecensa以及包括達(dá)菲(磷酸奧司他韋膠囊)、Rocephin在內(nèi)的成熟產(chǎn)品的強勁增長抵消了部分藥物進國家目錄的降價以及新冠疫情期間對中國藥品銷售的影響。

制藥業(yè)務(wù)營收

▲羅氏制藥2020年Q1各藥物營收數(shù)據(jù)

2020年Q1,羅氏”三大王牌“,位居羅氏制藥Top3,占據(jù)總營收的33%,占比同比-10%。

在美國營收66.16億瑞郎,與去年持平,其是羅氏制藥第一大市場(占制藥營收的53.96%,同比去年市場占比下滑1.57%),從增長最快的市場,變成增長最慢的市場(2019年Q1羅氏美國市場同比+20%),主要是由于其三大單抗安維汀(-27%)、美羅華(-14%)、赫賽汀(-38%)受生物仿制藥競爭影響,目前美國本土有9款針對三大單抗的生物仿制藥;

Avastin(貝伐珠單抗/安維汀):

營收14.97億瑞士法郎,同比-13%,美國區(qū)下滑明顯,達(dá)到-27%,歐洲區(qū)-3%,但依舊是羅氏制藥營收Top1。

安維汀是羅氏旗下的全球首個可廣泛用于多種瘤的抗血管生成藥物,該藥于2004年首次獲得FDA批準(zhǔn),2018年到達(dá)專利期。目前針對Avastin有2款生物仿制藥,在第一季度獲批一款:

2019年12月31日,輝瑞研發(fā)的安維汀生物仿制藥Zirabev正式上市。

MabThera/Rituxan(利妥昔單抗/美羅華):

營收13.89億瑞士法郎,同比-15%。日本-39%,歐洲-24%,美國-14。

美羅華于1997年在美國上市,2018年專利到期。目前針對Rituxan有2款生物仿制藥,在第一季度獲批一款:

2020年1月23日,輝瑞研發(fā)的美羅華的生物類似藥Ruxience正式上市。

Herceptin(曲妥珠單抗/赫賽汀):

營收12.07億瑞士法郎,同比-24%,是三大單抗中下滑最嚴(yán)重的,其中美國區(qū)下降最嚴(yán)重,達(dá)到-38%,其次是歐洲區(qū)-32%。

羅氏赫賽汀最早于1998年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,2014年到達(dá)專利期。目前針對Herceptin有5款生物仿制藥,在第一季度獲批3款:

2020年2月,輝瑞研發(fā)的赫賽汀生物仿制藥Trazimera正式上市;2020年3月,梯瓦與Celltrion公司研制的Herzuma上市;2020年4月,默沙東與三星生物研制的Ontruzant正式上市,定價-15%。

在營收Top10其他藥物中,新生驅(qū)動力:

多發(fā)性硬化癥藥物Ocrevus,營收11.12億瑞郎,同比+38%。自2017年3月28日上市以來,Ocrevus以首個/唯一一款治療原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥藥物的優(yōu)勢,銷售額很快破億,并保持穩(wěn)步上升的態(tài)勢;乳腺癌藥物Perjeta,營收10.11億瑞郎,同比+22%。受生物類似藥上市影響,2020年Q1Herceptin銷售額同比下滑22%,羅氏三大主力之一開始走下坡路,好在Perjeta及時接上,有意成為羅氏Her2+領(lǐng)域新王者;PD-L1產(chǎn)品Tecentriq,營收分別為6.44億瑞郎,同比+99%。適應(yīng)癥是PD-(L)1藥物的生命線,Tecentriq如今斬獲4個適應(yīng)癥,其中3個是一線治療非小細(xì)胞肺癌,給Tecentriq銷售額加了一把火;包括聯(lián)合貝伐單抗及化療藥物卡鉑和紫杉醇治療非磷NSCLC,一線治療;聯(lián)合卡鉑和依托泊苷,廣泛期小細(xì)胞肺癌,一線治療;聯(lián)合化療。非鱗NSCLC,一線治療。血友病新藥Hemlibra,營收5.21億瑞郎,同比+146%!Hemlibra是近20年來首個獲FDA批準(zhǔn)的用于治療體內(nèi)含有因子VIII抑制劑的A型血友病的新藥,增長勢態(tài)迅猛。

三、諾華同比增長11%

諾華 集團全球營收122.83億美元,同比+11%。其中:

創(chuàng)新藥物部(Innovative Medicines):營收97.55億美元,同比+11%。山德士(Sandoz,仿制藥業(yè)務(wù)):營收25.28億美元,同比+9%,增長主要受COVID-19相關(guān)藥物的長期采購影響。

營收增長主要由

心衰藥物Entresto 5.69億美元(+62% )、 脊髓肌肉萎縮癥藥物Zolgensma 1.7億美元、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物Cosentyx 9.3億美元(+19% )、乳腺癌藥物Kisqali 1.61億美元(+82% )和乳腺癌新藥 Piqray 7400萬美元等驅(qū)動;新冠疫情之下,與COVID-19相關(guān)藥物的囤積采購,帶來了至少4億美元的額外收入,使得銷售業(yè)績增長約為9% 。

▲諾華 2020年Q1銷售Top20的創(chuàng)新藥物

創(chuàng)新藥物部(Innovative Medicines):營收97.55億美元,同比+11%。其中制藥業(yè)務(wù)+14%,主要是由Cosentyx(+18%)、Entresto(+59%)、Zolgensma增長驅(qū)動;腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)同比+12%,主要是由免疫藥物Promacta/Revolade(+33%)、Kisqali(+82%)驅(qū)動。

美國:營收35億美元,同比+18%,強勁增長由Cosentyx,Entresto 、過敏性哮喘藥物Xolair、Zolgensma推動的;歐洲:營收34億美元,同比+9%,得益于Entresto、Jakavi、Tafinlar + Mekinist、Kisqali和Ilaris;日本:營收6億美元,同比+10%;新興市場:營收23億美元,同比增長+8%。其中中國市場增長兩位數(shù),主要由Entresto、Cosentyx推動。

諾華在2020Q1,將20.60億美元的資金投入到研發(fā)中,同比-10%。從去年的超200個臨床項目,精簡到166個臨床項目。

▲諾華近幾年年的研發(fā)規(guī)劃

四、默沙東:K藥繼續(xù)高歌猛進,同比增長45%

默沙東今年Q1季度的營收為120.57億美元,同比增長11%。其中,制藥業(yè)務(wù)營收106.55億美元,同比增長11%;動物保健業(yè)務(wù)營收12.14億美元,同比增長18%。而最受大家矚目的K藥的銷售額依然在高歌猛進,增長了45%達(dá)32.84億美元,這反映出了K藥在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域的強市場滲透力,當(dāng)然,如腎癌、黑色素瘤等其他適應(yīng)癥也是其拓展市場的一大助力。目前,K藥在全球范圍內(nèi)有多達(dá)1200項臨床研究,探索多種癌癥的治療。

圖:默沙東各業(yè)務(wù)板塊營收情況

除了K藥外,其九合一HPV疫苗Gardasil 9也表現(xiàn)出了良好的增長勢頭,銷售額達(dá)10.97億美元,同比增長31%。另外,受COVID-19大流行的影響,其多價肺炎球菌疫苗Pneumovax 23在美國及歐洲的需求有所增長,該藥銷售額增長39%至2.56億美元。而麻疹水痘腮腺炎疫苗Varivax的銷售收入則下降了12%。此前,默沙東就預(yù)計Varivax在2020年全年的銷售額將低于去年,部分原因是拉美市場政府招標(biāo)時間安排以及美國麻疹暴發(fā)減少。

來源:默沙東財報,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

五、輝瑞:受仿制藥沖擊影響,營收下滑8%

輝瑞今年Q1季度的營收為120.28億美元,同比下降8%。其中,生物制藥業(yè)務(wù)營收100.07億美元,同比增長11%;普強業(yè)務(wù)營收20.22億美元,同比下降37%;而消費者保健業(yè)務(wù)從今年開始已經(jīng)不計入總營收之內(nèi)。

圖表1:輝瑞2020Q1營收情況

來源:輝瑞財報

生物制藥部分主要由Eliquis、Vyndaqel/Vyndamax、Ibrance和Inlyta推動。Eliquis銷售額為13億美元,同比增長29%,這主要是由于非瓣膜性心房顫動用藥及口服抗凝劑市場份額的增加所致。另外,該藥在新興市場及美國市場的增長尤為強勁,增速分別達(dá)44%及34%。Vyndaqel/Vyndamax的銷售額則從2019Q1的0.41億美元增長到了2.31億美元。一方面,在去年5月,該藥獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人心肌病或遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性(ATTR-CM)心肌病后迅速放量;另一方面,該藥于去年3月在日本更新了ATTR-CM指標(biāo),促使國際市場業(yè)務(wù)增長156%。Ibrance和Inlyta的銷售額分別為12.48億美元及1.69億美元,適應(yīng)癥的拓展使這兩種藥的市場規(guī)模均進一步擴大。

與生物制藥業(yè)務(wù)的增長相反,受Lyrica在美國的仿制藥競爭以及Lipitor和Norvasc在中國市場業(yè)績下滑(主要受集采影響)等因素影響,普強業(yè)績下滑厲害。其中,Lyrica的銷售額從11.86億美元下降到了3.57億美元,同比下降達(dá)70%,是降幅最大的藥物。

圖:輝瑞2020Q1季度主要藥品銷售情況(億美元)

來源:輝瑞財報,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

在臨床試驗方面,受全球疫情影響,輝瑞已經(jīng)于3月下旬暫停了某些正在進行的全球介入臨床研究試驗的招募部分,并推遲了大多數(shù)新研究的啟動工作。而在4月下旬,輝瑞又著手恢復(fù)部分臨床試驗工作,在當(dāng)?shù)卣蛐l(wèi)生局允許的情況下,重新開啟招募工作以及新的臨床研究,當(dāng)然,部分臨床試驗還是有可能會推遲完成。

六、GSK公布了2020年Q1財報,同比增長19%

GSK公布了2020年Q1財報:營收90.9億英鎊(113.26億美元),同比+19%,主要是由于新冠疫情帶來的COVID-19相關(guān)的藥物需求增加,以及居民囤貨促進Q1藥物銷售增長,其中:

處方藥業(yè)務(wù)營收43.96億英鎊(54.77億美元),同比+6%;疫苗業(yè)務(wù)營收18.05億英鎊(22.49億美元),同比+19%,消費者健康營收28.63億英鎊(35.67億美元),同比+44%,很大程度上是由于與輝瑞消費者健康業(yè)務(wù)組合帶來的增長!

2020年Q1,GSK營收90.9億英鎊(113.26億美元),同比+19%。

主要受呼吸領(lǐng)域藥物Trelegy(+>100%)、Nucala (+38%)、艾滋病藥物Juluca、Dovato,以及疫苗藥物Shingrix (+81%)的強勁推動。

▲GSK 2020年Q1整體營收數(shù)據(jù)

具體營收分析

▲GSK 2020年Q1處方藥業(yè)務(wù)營收數(shù)據(jù)

處方藥:營收43.96億英鎊,同比+6%。主要由于

新冠疫情之下,歐洲和美國對與COVID-19相關(guān)的藥物要求需求增加,以及居民囤貨促進Q1藥物銷售增長;呼吸領(lǐng)域Trelegy 1.93億英鎊(+>100%)、Nucala 2.1億英鎊(+38%)的增長,使得呼吸業(yè)務(wù)營收8.71億英鎊,同比+38%;艾滋病領(lǐng)域銷售達(dá)到12.07億英鎊,同比+8%,主要由于Juluca、Dovato推動;

區(qū)域來看,

美國:營收17.58億英鎊,同比+4%;歐洲:營收11.42億英鎊,同比+14%;國際區(qū):營收14.96億英鎊,同比+2%。

▲GSK 2020年Q1疫苗業(yè)務(wù)營收數(shù)據(jù)

疫苗:營收18.05億英鎊,同比+19%。主要受Shingrix 6.41億英鎊(+81%)銷售額增長推動、Meningitix 2.25億英鎊(+8%)和Influenza 0.21億英鎊(+40%)也有所增長。

區(qū)域來看:

美國:營收10.13億英鎊,同比+30%歐洲:營收3.48億英鎊,同比+3%國際區(qū):營收4.44億英鎊,同比+

▲GSK 2020年Q1消費者健康業(yè)務(wù)營收數(shù)據(jù)

消費者健康:營收28.63億英鎊,同比+44%,很大程度上是由于與輝瑞消費者健康業(yè)務(wù)組合帶來的增長!

區(qū)域來看:

美國:營收9.69億英鎊,同比+98%歐洲:營收7.46億英鎊,同比+25%國際區(qū):營收11.47億英鎊,同比+28%

2020年Q1,GSK研發(fā)支出11.87億英鎊(14.79億美元),同比+18%,占營收的13%。

Emma Walmsley介紹,“2020年GSK將推出5款新產(chǎn)品,覆蓋癌癥、艾滋病毒和腎臟疾病等,以及現(xiàn)有藥物擴大適應(yīng)證,即一線卵巢癌藥物Zejula和哮喘用藥Trelegy。”

發(fā)布Q1財報后,GSK中國通知,自2020年5月1日起,呼吸業(yè)務(wù)部架構(gòu)調(diào)整:

創(chuàng)新產(chǎn)品事業(yè)部和經(jīng)典產(chǎn)品事業(yè)部合并;中國區(qū)呼吸團隊劃分成南、北兩個區(qū)域管理中心。現(xiàn)創(chuàng)新產(chǎn)品全國業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人李國峰負(fù)責(zé)北中國區(qū)呼吸業(yè)務(wù),現(xiàn)經(jīng)典產(chǎn)品全國業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人林子明負(fù)責(zé)南中國區(qū)呼吸業(yè)務(wù)。

在這種變動下,創(chuàng)新產(chǎn)品業(yè)務(wù)的全再樂(Trelegy)并入經(jīng)典產(chǎn)品業(yè)務(wù)舒利迭(Seretide)的銷售團隊,進行協(xié)同學(xué)術(shù)推廣,而去年年底剛進入新版國家醫(yī)保目錄的歐樂欣(Anoro),則成立專職銷售團隊推廣。

GSK此舉是為了鞏固GSK在呼吸、疫苗和特藥核心治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。實現(xiàn)2030年在華銷售30億英鎊,成為中國排名第一的跨國藥企的目標(biāo)。

回過頭來看,GSK拆分創(chuàng)新產(chǎn)品、經(jīng)典產(chǎn)品事業(yè)部僅過去1年,就合并2次!

第一次拆分:

2019年5月,GSK 中國進行架構(gòu)大調(diào)整:

對處方藥三大業(yè)務(wù)部進行重組,將呼吸業(yè)務(wù)部新老產(chǎn)品分開,并與CNS、肝炎、特藥業(yè)務(wù)部產(chǎn)品進行重新整合,新成立創(chuàng)新產(chǎn)品業(yè)務(wù)部、經(jīng)典產(chǎn)品業(yè)務(wù)部。創(chuàng)新產(chǎn)品業(yè)務(wù)部:任命陳思淵負(fù)責(zé),包括呼吸產(chǎn)品全再樂(Trelegy)、歐樂欣(Anoro),同時中樞神經(jīng)產(chǎn)品組合以及 HIV 業(yè)務(wù)。

▲原GSK中國副總裁、呼吸和HIV業(yè)務(wù)部陳思淵陳思淵

*陳思淵2015年加入GSK,擔(dān)任GSK控股的 ViiV Healthcare 公司副總裁、亞太區(qū)商業(yè)負(fù)責(zé)人。2019年 11 月 18 日,GSK 中國又宣布,GSK 中國副總裁、呼吸和 HIV 業(yè)務(wù)部陳思淵將離職,最后工作日為 11 月 30 日。2019年12月2日,陳思淵加 BMS,就任BMS中國大陸及香港地區(qū)總經(jīng)理。

經(jīng)典產(chǎn)品事業(yè)部:任命朱寧負(fù)責(zé),包括呼吸產(chǎn)品舒利迭(Seretide)、待上市的萬瑞舒(Relvar),以及肝炎產(chǎn)品組合,隨著舒利迭市場的縮減,推廣重心會轉(zhuǎn)向萬瑞舒。

一月后,朱寧離任,加入禮來中國跨生化產(chǎn)品事業(yè)部,擔(dān)任特藥產(chǎn)品事業(yè)部副總裁。

▲原GSK經(jīng)典產(chǎn)品事業(yè)部負(fù)責(zé)人朱寧

*2019年4月1日,禮來任命朱寧擔(dān)任禮來中國跨生化產(chǎn)品事業(yè)部副總裁,負(fù)責(zé)這個事業(yè)部的所有產(chǎn)品線,直接匯報給禮來中國總裁兼總經(jīng)理季禮文。

第二次拆分:

朱寧的離職后,GSK 經(jīng)典產(chǎn)品業(yè)務(wù)部又劃歸陳思淵,創(chuàng)新產(chǎn)品業(yè)務(wù)部與經(jīng)典產(chǎn)品事業(yè)部合并為呼吸和HIV業(yè)務(wù)部。

不過,隨著陳思淵的2019年11月30日的離職,新成立的呼吸和HIV業(yè)務(wù)部再拆分:

呼吸業(yè)務(wù)暫由 GSK 中國總經(jīng)理 Fabio Landazabal 主持市場工作,銷售工作則暫由現(xiàn)特藥和 CNS 業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人忻晨蕓負(fù)責(zé)。HIV 業(yè)務(wù)任命現(xiàn)肝炎業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人孫蕾擔(dān)接管并任抗感染業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人,自 12 月 1 日生效。

1月9日,GSK 中國宣布處方藥和疫苗領(lǐng)域重大架構(gòu)調(diào)整和人事變動,現(xiàn)任 GSK 高級副總裁、新興市場和中國總經(jīng)理 Fabio Landazabal 調(diào)任意大利總經(jīng)理,原GSK 副總裁、中國疫苗及大灣區(qū)總經(jīng)理齊欣接任中國區(qū)總經(jīng)理。

這也是GSK 中國迎來的首位本土掌門人!

▲現(xiàn)任GSK中國區(qū)總經(jīng)理齊欣

*齊欣2004 年加入 GSK 中國擔(dān)任疫苗業(yè)務(wù)市場總監(jiān)。2017年3月,被任命為GSK中國香港和澳門地區(qū)總經(jīng)理。2019年 4 月 8 日起晉升為副總裁及中國區(qū)疫苗總經(jīng)理,接替章英偉職務(wù),同時領(lǐng)導(dǎo)中國香港及澳門處方藥和疫苗業(yè)務(wù)。

2月3日,GSK宣布:GSK副總裁、中國處方藥研發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)部負(fù)責(zé)人賀李鏡決定離職,由新興市場醫(yī)學(xué)事務(wù)部負(fù)責(zé)人 Abdelkader El Hasnaoui 暫時代理中國處方藥研發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)部負(fù)責(zé)人一職。

3月20日,GSK中國宣布多項領(lǐng)導(dǎo)團隊人事任命,包括業(yè)務(wù)團隊和支持部門,并調(diào)整了組織架構(gòu)!

原忻晨蕓領(lǐng)導(dǎo)的特藥和 CNS 業(yè)務(wù)部將聚焦于特藥領(lǐng)域,成立特藥業(yè)務(wù)部,仍由忻晨蕓負(fù)責(zé),主要產(chǎn)品新可來、倍力騰、凡瑞克等。而 CNS 產(chǎn)品、肝炎和 HIV 業(yè)務(wù),都將被整合進新成立的核心處方藥和 HIV 業(yè)務(wù)部,主要有乙肝產(chǎn)品韋瑞德和一些中樞神經(jīng)產(chǎn)品,新負(fù)責(zé)人為原GSK中國副總裁、新興市場企業(yè)傳播及政府事務(wù)負(fù)責(zé)人徐丁。現(xiàn)抗感染業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人孫蕾被任命為疫苗業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人,主要負(fù)責(zé)重組帶狀皰疹疫苗欣安立適的上市和推廣,這個產(chǎn)品去年 5 月份已在國內(nèi)獲批。現(xiàn) GSK 中國疫苗事業(yè)部業(yè)務(wù)運營總監(jiān)栗穎被任命為商業(yè)卓越部負(fù)責(zé)人,現(xiàn)商業(yè)卓越部負(fù)責(zé)人張蓓被任命為大中華和洲際區(qū)域商務(wù)運營特別項目負(fù)責(zé)人,幾個月后將調(diào)往新加坡。

5月1日,GSK研發(fā)部倍力騰、臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人籍納新分別被任命為副總裁、處方藥臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人,匯報給GSK全球醫(yī)學(xué)部高級副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官 Sabine Luik,并將從英國調(diào)往中國工作。

七、禮來發(fā)布2020年第一季度財報同比增長15%

禮來發(fā)布2020年第一季度財報:在銷量+22%的推動下,集團全球營收58.60億美元,同比暴增15%,強勢回歸。

一方面,由于新冠疫情得擴散導(dǎo)致購買需求和患者處方藥物數(shù)量得增加,禮來大部分產(chǎn)品在2020年Q1受到了有利影響,在全球范圍內(nèi)大約給禮來帶來了2.5億美元額外收入,其中單單美國區(qū)就有2億美元。

另一方面,主要是受新興藥物強勢推動:

糖尿病藥物度拉糖肽(Trulicity)(+40%)、恩格列凈(Jardiance)(+31%)、甘精胰島素(Basaglar)(+21%);銀屑病藥物Taltz(+76%);類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物Olumiantt(+70%);癌癥藥物Cyramza(+31%)、Verzenio(+72%)。

▲2020年Q1禮來財報

業(yè)務(wù)營收

▲禮來業(yè)務(wù)板塊

▲禮來 2020Q1主要藥物營收數(shù)據(jù)

驅(qū)動禮來業(yè)績增長主要是由這8款藥物:

2型糖尿病藥物度拉糖肽(Trulicity)2014年9月上市,上市后一路狂飆,自賽諾菲糖尿病退出舞臺后,在糖尿病領(lǐng)域能與禮來對招的只有諾和諾德。如今成為禮來手中“王牌”,業(yè)績營收Top1,Q1營收12.29億美元,同比+40%。2016年3月上市的斑塊狀銀屑病藥物Taltz營收4.44億美元,同比+76%,不遜于諾華(Consetyx)和強生(IL-23抗體Tremfya);2017年2月上市的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物Olumiantt是繼輝瑞的托法替布后第二款獲批用于自身免疫疾病的JAK抑制劑,Q1營收1.40億美元,同比+70%;2017年9月上市的乳腺癌藥物Verzenio頭頂輝瑞Ibrance和諾華Kisqali,Q1營收1.88億美元,同比+72%;2014年4月上市的癌癥藥物Cyramza營收2.39億美元,同比+31%;2014年5月上市的2型糖尿病藥物恩格列凈(Jardiance)營收2.68億美元,同比+31%;2015年12月上市的糖尿病藥物甘精胰島素(Basaglar)營收3.04億美元,同比+21%;2018年9月上市的偏頭痛藥物Emgality營收0.74億美元,同比+421%。

可以看到,這8款產(chǎn)品,上市時間最長的也不過5年,可謂是禮來業(yè)績增長新興動力。

值得注意的是,禮來主要產(chǎn)品中有兩款營收下滑,糖尿病成熟產(chǎn)品Humulin(優(yōu)泌林)下滑5%,治療骨質(zhì)疏松Forteo(teriparatide,特立帕肽)下滑最明顯(-13%),主要是受到仿制藥競爭帶來的影響。

盡管近年來跨國藥企面臨管線空虛的危機,禮來憑借著扎實的產(chǎn)品管線儲備,加上近幾年新藥產(chǎn)出頗豐,對業(yè)績的持續(xù)增長可以保持樂觀。

目前禮來臨床Ⅰ期27個、臨床Ⅱ期10個、臨床Ⅲ期15個、等待獲批上市有9個。

▲禮來最新管線

禮來發(fā)布最新產(chǎn)品管線,其管線中的二代NTKR抑制劑LOXO-195、RET抑制劑LOXO-292、非共價BTK抑制劑LOXO-305都有望在未來帶來驚喜,成為下一個炸彈。

新藥(適應(yīng)癥)獲批:

2020年1月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來旗下Trijardy XR(恩格列凈/利格列汀/鹽酸二甲雙胍緩釋片)用于治療2型糖尿病成人患者;2月,F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會批準(zhǔn)Cyramza(ramucirumab,雷莫蘆單抗)聯(lián)合厄洛替尼一線治療表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

疫情動態(tài):

據(jù)Evaluate Vantage測算,由于新冠病毒全球大流行,將有315項研究延遲,涉及172104個受試者,涉及金額可能高達(dá)200億美元。臨床試驗被大規(guī)模叫停,特別是一些新開展的以及處于早期階段的臨床試驗,禮來也不例外,

禮來是首個宣布停止注冊的大型醫(yī)藥公司 —— 推遲啟動大多數(shù)新開展研究,暫停大多數(shù)正在進行的患者入組等工作,以確保患者安全并最大程度地減少對醫(yī)療系統(tǒng)的壓力。其tirzepatide(預(yù)計2024年營收達(dá)16.19億美元)臨床試驗受到了很大威脅。禮來同時表示,正試圖通過改組自己的實驗室,進行病毒診斷及新療法的研究。

在新冠治療領(lǐng)域,禮來也加速研發(fā),

3月14日,禮來和AbCellera宣布合作,開發(fā)用于治療和預(yù)防COVID-19的抗體療法。

八、賽諾菲Q1:中國區(qū)下滑14%,全球反增6.9%

4月23日,賽諾菲發(fā)布2020Q1財報,凈收入達(dá)到89.73億歐元,同比增長6.9%,高于2019年全年4.8%的同比增幅。在疫情全球蔓延對藥企業(yè)務(wù)經(jīng)營普遍帶來嚴(yán)重不利影響情況下,賽諾菲交出了一個漂亮的一季度業(yè)績答卷,這主要是得益于免疫領(lǐng)域明星藥物Dupixent(dupilumab)的強勁表現(xiàn),銷售收入7.76億歐元,同比增長130%,絲毫未受疫情的影響。

從具體業(yè)務(wù)板塊來看,Dupixent、Aubagio和一些罕見病藥引領(lǐng)下的專科藥業(yè)務(wù)實現(xiàn)收入27億歐元,同比增長31.3%,抵消了成熟品種和初級護理業(yè)務(wù)的下滑。

賽諾菲主要產(chǎn)品2020Q1銷售收入

雖然收入增幅高于2019年全年4.8%的增幅,但中國市場中受氯吡格雷及厄貝沙坦/厄貝沙坦氫氯噻嗪等專利過期產(chǎn)品大幅降價進入帶量采購影響,第一季度賽諾菲中國整體收入為6.8億歐元,下滑14.4%。

其中氯吡格雷在第一季度收入1.18億歐元,厄貝沙坦/厄貝沙坦氫氯噻嗪收入0.68億元,分別下滑53.5%和32.7%。另由于賽諾菲格列美脲沒有參與第二輪帶量采購報價,因此在其他幾家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的沖擊下,第一季度中國收入0.33億歐元,下滑13.2%。

自賽諾菲的氯吡格雷以每片2.54元在帶量采購中殺出重圍時,賽諾菲對于此種狀況已經(jīng)有所預(yù)判,2019年第三季度的電話會議中已經(jīng)釋放了這種信號。當(dāng)時電話會議中就已經(jīng)透露,在中國市場中賽諾菲的氯吡格雷和厄貝沙坦/厄貝沙坦氫氯噻嗪的產(chǎn)品銷售額占到賽諾菲中國區(qū)總銷售額的40%,而納入帶量采購后,2019年第四季度將會出現(xiàn)大約50%的下滑。

而2019年第四季度中國的銷售額也印證了這種說法,財報顯示,報告期內(nèi)中國市場中氯吡格雷和厄貝沙坦/厄貝沙坦氫氯噻嗪業(yè)績已經(jīng)分別下滑了69.1%和40%。

在2019年的財報披露中,賽諾菲也承認(rèn)了帶量采購給全球利潤率帶來了壓力。在年報的電話會上,中國和新興市場事業(yè)部負(fù)責(zé)人Olivier Charmeil表示,2020年中國市場中,氯吡格雷和厄貝沙坦的銷售額將會繼續(xù)下滑50%。但是其同時也表示,由于賽諾菲氯吡格雷價格降幅較大獲得了更大院內(nèi)市場。而其預(yù)計今年下半年,賽諾菲氯吡格雷的億元使用量將進一步穩(wěn)定增長。

雖然遭受了幾大王牌品種銷售額下滑的沖擊,但似乎不必為賽諾菲擔(dān)心過多。目前賽諾菲正在加速中國市場的業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型,發(fā)掘新的增長點。

據(jù)賽諾菲披露,其在中國的非帶量采購業(yè)務(wù)(non-VBP portfolio)在2020Q1仍有14.9%的高速增長,除了來得時(甘精胰島素)放量強勁之外,4月21日正式商業(yè)化上市的PCSK9單抗波立達(dá)(阿利西尤單抗)也將為其中國業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型注入新的動力。

在過專利期產(chǎn)品面臨大幅降價的同時,賽諾菲的創(chuàng)新藥很快將在中國頂上。根據(jù)賽諾菲全球CEO賀恩霆博士接受媒體采訪時表示,賽諾菲中國計劃在2025年之前上市25個以上的新產(chǎn)品,2020年約有5-6款新藥獲批上市,涵蓋免疫、罕見病、心血管及糖尿病等領(lǐng)域。這也就意味著在過專理期品種外,創(chuàng)新藥將會幫助賽諾菲在其全球第二大市場——中國繼續(xù)站穩(wěn)腳跟。而其明星藥物Dupixent也有望于2020年內(nèi)在國內(nèi)獲批上市。

研發(fā)方面,賽諾菲在2020Q1的幾項關(guān)鍵里程碑事件包括:1)網(wǎng)絡(luò)會議公布了BTK抑制劑SAR442168用于多發(fā)性硬化癥的II期概念性驗證研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)。2)網(wǎng)絡(luò)會議公布了Dupixent治療6-11歲兒科特應(yīng)性皮炎的III期積極結(jié)果。3)CD38單抗Sarclisa(isatuximab )在3月2日被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤,在3月底同時也獲得了CHMP的肯定推薦。

九、阿斯利康2020Q1財報:中國區(qū)收入增長14%,奧希替尼單季度銷售近10億美元

4月29日,阿斯利康公布2020Q1業(yè)績報告,營業(yè)收入63.54億美元,同比增長16%。其中中國區(qū)收入14.16億美元,同比增長14%,占到阿斯利康全球總收入的22.29%。

根據(jù)數(shù)據(jù)來看,包括中國在內(nèi)的新興市場在2019年就已經(jīng)成為阿斯利康全球最大的業(yè)務(wù)板塊,2020年Q1依然如此,達(dá)到22.73億美元(+13%)。新上市藥品的銷售額增長了10.98億美元。

幾款藥物銷售額表現(xiàn)出色,三代EGFR抑制劑Tagrisso(奧希替尼),PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利)、PD-L1單抗Imfinzi(度伐利尤單抗)等銷售表現(xiàn)都不俗。隨著奧希替尼在2019年進入醫(yī)保目錄,在中國銷量顯著增加;而Imfinzi也在中國成功獲批上市,成為我國首個獲批上市的PD-L1單抗。這些都鞏固了阿斯利康在中國地區(qū)的強勁增長。

另外,對于COVID-19疫情的影響,阿斯利康表示并未出現(xiàn)實質(zhì)性的供應(yīng)鏈的中斷,中國地區(qū)快速復(fù)工復(fù)產(chǎn),幾乎沒有造成任何的供給影響,但全球新冠疫情的蔓延造成的影響,可能還要等到半年報時期才能有所反饋。另外,阿斯利康正在開展達(dá)格列凈治療COVID-19患者的III期研究,評估其降低臨床并發(fā)癥和死亡風(fēng)險。

十、拜耳集團2020年第一季度銷售額128.45億歐元

拜耳集團在2020年第一季度的銷售額增長6.0%(經(jīng)匯率與資產(chǎn)組合調(diào)整),達(dá)到128.45億歐元。不計特殊項目的息稅折舊攤銷前利潤增長10.2%,達(dá)到43.91億歐元,其中匯率帶來的正面影響為4100萬歐元。息稅前利潤增長40.4%,達(dá)到24.99億歐元,部分原因是凈特殊費用下降至6.39億歐元(2019年第一季度:10.43億歐元)。這些特殊費用主要與律師費、進行中的重組計劃以及孟山都的整合有關(guān)。凈收益增長20.0%,達(dá)到14.89億歐元,而持續(xù)經(jīng)營業(yè)務(wù)帶來的每股核心收益增長9.9%,達(dá)到2.67歐元。

拜耳農(nóng)業(yè)業(yè)務(wù)(作物科學(xué)事業(yè)部)銷售額增長5.7%(經(jīng)匯率與資產(chǎn)組合調(diào)整),達(dá)到68.34億歐元,所有地區(qū)均實現(xiàn)增長。息稅折舊攤銷前利潤增長13.5%,達(dá)到26.11億歐元。這一增長主要得益于因COVID-19的需求增加、所有地區(qū)的銷量增長以及隨著整合收購業(yè)務(wù)的進展所實現(xiàn)的成本協(xié)同效應(yīng)。

處方藥業(yè)務(wù)銷售額增長3.9%(經(jīng)匯率與資產(chǎn)組合調(diào)整),達(dá)到45.46億歐元。息稅折舊攤銷前利潤增長7.3%,達(dá)15.94億歐元,主要得益于其業(yè)務(wù)的良好發(fā)展。

自我保健產(chǎn)品(健康消費品)的銷售額增長了13.5%(經(jīng)匯率與資產(chǎn)組合調(diào)整),至13.98億歐元。健康消費品事業(yè)部不計特別項目的息稅折舊攤銷前利潤增長3.8%,至3.01億歐元。

十一、吉利德

市值增長了14.5%,主要由于該公司的實驗性抗病毒藥物remdesivir(瑞德西韋)。同情用藥在早期試驗中顯示出是患者發(fā)熱和呼吸道癥狀恢復(fù)的數(shù)據(jù),雖然這些數(shù)據(jù)沒有對照組對比,但瑞德西韋仍倍受贊譽。4月初,吉利德首席執(zhí)行官Daniel O'Day表示,公司已加快該藥物的生產(chǎn)時間表,并提高了產(chǎn)量,以便在今年年底之前生產(chǎn)出100萬件瑞德西韋。然而就在今天凌晨,英國金融時報出一份世界衛(wèi)生組織意外公布的文件草案,瑞德西韋在中國的3期隨機、對照臨床試驗失敗了。受此消息影響,吉利德股價跌幅一度超過8%。5月,吉利德將公布在美國和歐洲的臨床數(shù)據(jù),該數(shù)據(jù)或?qū)⒏又苯拥赜绊懠陆衲甑诙径鹊氖兄怠?/p>

十二、百健

渤健第一季度的總營收為35.34億美元,與去年同期相比增長1%。其中,多發(fā)性硬化癥(MS)藥物銷售增長9%;脊髓性肌萎縮癥(SMA)藥物Spinraza銷售增長了9%,達(dá)到5.65億美元;生物類似藥增長25%,達(dá)到2.19億美元。但其他收入與去年同期相比下降了63%,主要是由于在2019年第一季度渤健將大部分血友病存貨出售給Bioverativ公司。

渤健首席執(zhí)行官Michel Vounatsos表示:“COVID-19大流行在世界范圍內(nèi)給個人和企業(yè)帶來了極大的挑戰(zhàn),渤健更是親身感受到了這場危機所帶來的痛苦

輝瑞也加入到新型冠狀病毒COVID-19疫苗的研發(fā)陣營輝瑞公司首席科學(xué)官Mikael Dolsten表示,正在與BioNTech進行合作,以利用其基于mRNA的藥物開發(fā)平臺開發(fā)COVID-19疫苗。

輝瑞的Vyndaqel首次在歐洲獲批用于治療淀粉樣變心肌病ATTR-CM歐洲委員會(EC)已批準(zhǔn)將輝瑞的Vyndaqel(tafamidis)用于患有野生型或遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病(ATTR-CM)的成年人。

輝瑞罕見病創(chuàng)新藥維達(dá)全在中國獲批全球首個轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑口服制劑維達(dá)全于2月5日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)

輝瑞的美羅華仿制藥RUXIENCE的營銷申請,獲得歐盟人用藥物委員會的積極評價輝瑞公司宣布,其美羅華(利妥昔單抗)的潛在的生物仿制藥RUXIENCE的營銷授權(quán)申請,獲得歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品管理委員會(CHMP)的積極意見。

輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance,獲英國NICE批準(zhǔn)治療乳腺癌輝瑞公司(Pfizer)宣布英國國家衛(wèi)生與醫(yī)療研究院(NICE)批準(zhǔn)其細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4 / 6)抑制劑Ibrance(palbociclib),用于接受過內(nèi)分泌治療、荷爾蒙受體陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期乳腺癌患者。

默克和輝瑞的抗PD-L1單抗Bavencio改善了局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的生存率:III期臨床達(dá)到主要終點默克和輝瑞公司周一宣布,其PD-L1單抗新藥Bavencio(avelumab)用于先前未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者一線維持治療的III期研究在中期分析達(dá)到了其總體生存率(OS)的主要終點。兩家公司指出,在這種情況下,抗PD-L1單抗是首個顯著延長OS的免疫療法。